作為基因治療CDMO領域的深耕者，派真生物（PackGene）近日再次取得重大研發突破——由派真生物自主研發的，一種兼具“全局脫靶”與“肌肉組織特異性靶向”雙重優勢的新型AAV衣殼變體（AAV.eM）成功問世。目前，相關研究成果已在預印本平臺bioRxiv發表。
創新設計策略，重塑AAV遞送標桿
腺相關病毒（AAV）作為基因治療領域最有前景的遞送載體之一，其臨床應用卻長期受限于兩大核心瓶頸：肝臟毒性和靶向效率不足。系統給藥后，AAV載體往往大量聚集于肝臟，不僅造成治療載體的浪費，高劑量下還會引發嚴重肝損傷，已有致死性不良事件見諸報道，為基因治療的安全性蒙上了一層陰影。如何讓AAV“導彈”精準命中靶心，同時又“隱身”于非靶向組織，尤其是肝臟，已成為整個行業亟待攻克的難題。
派真生物此次研發的新型衣殼AAV.eM，正是為解決這一核心痛點而來。通過創新的“兩步走”衣殼工程策略，我們成功構建了一個全新的AAV平臺，為開發更安全、更高效的基因治療藥物開辟了新的道路。
AAV.eM的雙重突破
派真生物的科學家們首先通過環域替換（loop swapping）技術，將AAV9的關鍵環域整合到AAV2骨架中，創造性地構建了一種“通用型低轉導背景骨架”——AAV.Zero。該骨架在小鼠體內幾乎所有組織，尤其是肝臟中，均表現出極低的轉導活性，如同為AAV載體披上了一件“隱身衣”，實現了“全局脫靶”的第一步。
隨后，基于這件“隱身衣”，研究團隊巧妙地嵌入了一段肌肉靶向肽，成功“解鎖”了對肌肉組織的“精準制導”能力，最終獲得了這款性能卓越的新型衣殼——AAV.eM。
這一理性設計策略突破了傳統隨機篩選方法的局限，通過精準的結構-功能導向設計，不僅能夠有效規避AAV載體在肝臟等非靶向組織的“誤傷”，更能將治療基因高效富集于目標組織，從而實現“更低的劑量，更高的療效，更優的安全性”。
跨物種驗證，探索臨床轉化可行性
一個成功的AAV衣殼，其優越性必須經得起從模式動物到人類臨床應用的層層考驗。AAV.eM的卓越性能在兩種不同品系的小鼠模型中得到了充分驗證，更令人振奮的是，在與人類更為接近的非人靈長類動物（NHP）模型中，AAV.eM同樣展現出強大的肌肉靶向能力和優異的安全性：
- 卓越的肌肉靶向性能：AAV.eM在骨骼肌、心肌等多種肌肉組織中實現了高效基因轉導，效率與已發表的MyoAAV.4A相當甚至更優。
- 顯著的肝臟去靶向：與MyoAAV.4A相比，AAV.eM在肝臟中的轉導效率降低約82倍，基因表達水平降低約100倍以上。
- 優異的安全性特征：在非人靈長類動物實驗中，MyoAAV.4A組在給藥后第3天血清ALT和AST水平分別升高至基線的13.2倍和17.9倍，提示明顯肝損傷；而AAV.eM組的肝酶水平始終保持在正常范圍，未出現肝毒性跡象（圖1）。
- 功能性治療驗證：在DMD小鼠模型中，AAV.eM遞送微肌營養不良蛋白（micro-dystrophin）實現了肌肉功能的有效恢復，肌力顯著改善，血清肌酸激酶（CK）水平顯著降低，治療效果優于臨床常用的AAV9載體。
平臺技術，應用前景廣闊
更重要的是，派真生物開發的AAV.Zero系列低轉導背景衣殼不僅限于肌肉靶向，還可作為通用平臺骨架，通過插入不同的靶向肽序列，實現對多種組織器官的特異性靶向。研究團隊已基于這一策略成功開發出多個新型衣殼變體（PG016、PG017、PG018），均在小鼠和非人靈長類動物中展現出優異的肌肉靶向性和低肝臟轉導特性。
此外，AAV.eM在生產工藝方面也顯示出獨特優勢，相比MyoAAV.4A具有更優的生物物理穩定性和更低的聚集傾向，即使在超高濃度（>1E13 vg/mL）下仍保持單分散狀態，更適合大規模GMP生產。
派真生物創始人李華鵬博士表示：“AAV.eM的設計理念，是從根本上解決當前AAV基因治療面臨的安全性與有效性平衡的難題。我們開發的‘全局脫靶’骨架如同一個通用平臺，未來通過嵌入不同的靶向肽，有望快速開發出針對中樞神經、心臟等更多特定組織的精準基因遞送工具，從而賦能更廣泛的疾病治療領域。”
關于派真生物PackGene
派真生物擁有完整的AAV載體研發與生產技術平臺，可提供從載體設計、衣殼工程、質粒構建到病毒包裝的一站式服務，產品已服務于北美、歐洲、日本、新加坡等多個國家和地區，成功助力30+個IIT項目，20+個IND項目，零發補通過FDA/NMPA 中美IND申報。
派真生物始終秉承科學創新精神，通過突破性技術創新推動基因治療產業發展，為人類健康事業貢獻力量。
本研究相關的專利：WO2024138809A1, WO2024138811A1, PCT/CN2025/084668, PCT/CN2025/085186。
關于派真
作為一家專注于AAV 技術十余年，深耕基因治療領域的CRO&CDMO，派真生物可提供從載體設計、構建到 AAV、慢病毒和 mRNA 服務的一站式解決方案。憑借深厚的技術實力、卓越的運營管理和高標準的服務交付，我們為全球客戶提供一站式CMC解決方案，包括從早期概念驗證、成藥性評估到IIT、IND及BLA的各個階段。
憑借我們獨立知識產權的π-alphaTM 293 細胞AAV高產技術平臺，我們能將AAV產量提高多至10倍，每批次產量可達1×101?vg，以滿足多樣化的商業化和臨床項目需求。此外，我們定制化的mRNA和脂質納米顆粒（LNP）產品及服務覆蓋藥物和疫苗開發的各個階段，從研發到符合GMP的生產，提供端到端的一站式解決方案。
