長期以來，我們對腦卒中（中風）有個誤解：以為只要血管一堵，腦細胞（神經元）就會因為“斷糧”而默默餓死，是一群無辜的受害者。但真相遠比這更殘酷。這些瀕死的神經元并沒有“坐以待斃”，相反，它們在臨死前按下了“自毀按鈕”！
在缺氧的極度恐慌中，神經元會瘋狂地向外發送某種“死亡信號”。這個信號不僅沒能求救，反而成了“豬隊友”——它主動攻擊了保護大腦的防線（血腦屏障），把血管炸開了缺口，引來了更大的洪水猛獸（腦水腫、腦出血）。
那么，這個由神經元親自釋放、導致大腦“自我毀滅”的神秘信號，究竟是誰？
近日，中國科學家不僅成功“揪”出了潛伏在神經元內的“內鬼”——Dickkopf相關蛋白2（DKK2），還找到了封鎖它的方法。這項重磅發現由中國科學院深圳先進技術研究院馬寅仲團隊與南方醫科大學附屬東莞醫院石鑄團隊、南方醫科大學南方醫院黃凱濱團隊、吉林大學第一醫院暢君雷團隊合作完成，研究成果以題為“Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome”的論文發表在心血管領域國際權威期刊《European Heart Journal》(IF=39.3) 上。該研究首次系統性揭示了DKK2在缺血性腦卒中中的關鍵致病作用，并證實DKK2通過抑制神經血管單元中的經典Wnt信號通路（Wnt/β-catenin信號通路），加劇血腦屏障破壞與神經元凋亡，而靶向抑制DKK2則能有效改善卒中預后，為其作為新型治療靶點與預后生物標志物提供了堅實證據。
一、為什么是 DKK2？答案來自“家族篩查”，而不是預設結論
Wnt/β-catenin 信號通路是維持腦血管穩態和 BBB 完整性的核心通路，而其拮抗因子 Dickkopf（DKK）家族（DKK1–4）在多種病理狀態下均可能被激活。因此，該研究并未一開始就鎖定某一個候選分子，而是從一個更穩妥的起點出發：系統性比較卒中后 DKK 家族成員的動態變化特征。
在小鼠 tMCAO 模型中，研究發現：
- DKK2 在缺血后 6 h 即開始升高，24 h 達峰，并持續至 48 h；
- 相比之下，DKK1 上調更晚、持續時間更短；
- 在血清中，僅 DKK2 水平與梗死體積和神經功能缺損評分呈顯著相關。
空間定位進一步顯示，DKK2 主要表達于缺血周邊區（peri-ischaemic area）的 NeuN? 神經元（圖1），而 DKK1 則更多定位于 GFAP? 星形膠質細胞。這一清晰的細胞來源差異，為后續聚焦 DKK2 提供了堅實依據。
換言之，DKK2 并不是“被選中”的分子，而是在家族比較中“自己走到了臺前”。
圖1?卒中后 DKK 家族成員的動態變化及 DKK2 的突出特征
二、從相關性到因果性：神經元 DKK2 本身是否足以驅動損傷？
表達升高只能說明“發生了什么”，卻無法回答真正關鍵的問題：神經元 DKK2 的變化，是否本身就足以導致 BBB 失穩和組織損傷擴展？
圍繞這一問題，研究者構建了一個明確的因果驗證框架：在體內、特異性地雙向操控神經元 DKK2 水平，并觀察系統性結局的變化。
當神經元內 DKK2 被上調時，小鼠卒中模型中出現了一系列高度一致的病理改變：BBB 通透性顯著增加（IgG 滲漏升高），神經元凋亡加重，梗死體積擴大，神經功能評分明顯惡化，48 h 生存率由 78.9% 降至 55.0%。
相反，當內源性神經元 DKK2 被敲低后，上述變化均得到顯著緩解，BBB 完整性恢復，神經元存活增加，卒中結局明顯改善。
更重要的是，研究者并未依賴單一操控策略來推斷因果關系，而是通過多層次、不同空間尺度的干預設計 來反復驗證 DKK2 的作用來源與靶向位置。
在體內實驗中，研究者不僅在卒中模型背景下調控神經元 DKK2 水平，還在未造模條件下 直接于腦內或外周遞送 DKK2過表達腺病毒，以區分“卒中繼發效應”與“DKK2 本身的直接作用”。結果顯示，即便在缺乏大面積缺血損傷的情況下，單純提高神經元 DKK2 水平也足以誘發血腦屏障通透性增加和內皮功能異常，而外周遞送并不會產生同等效應(圖2)。
這些來自不同給藥路徑與模型條件下的一致結果，共同指向一個結論：DKK2 的關鍵作用并非源于外周循環或繼發炎癥，而是由腦內神經元釋放、在局部神經血管單元中發揮效應。正是在這一多重驗證框架下，DKK2 才被從一個與卒中進展“相關”的分子，明確提升為驅動血腦屏障失穩和損傷擴展的因果節點。
圖2?神經元 DKK2 雙向操控對 BBB 穩定性與卒中結局的因果影響
三、神經元如何影響血管？——一條被精確點名的信號通路
機制層面的核心問題是：神經元內發生的變化，如何被“翻譯”為血管與屏障層面的結構破壞？
通過體外缺氧/復氧（OGD/R）模型，研究者發現，應激狀態下的神經元會釋放某種分泌因子，使腦內皮細胞中的Wnt/β-catenin信號顯著受抑。關鍵實驗在于，當在該體系中加入DKK2中和抗體后，這一抑制效應被完全逆轉。
這一設計邏輯非常清晰：
神經元應激 → 條件培養基 → 內皮Wnt信號下降 → 抗體特異性阻斷。
隨后的一系列實驗表明，Wnt信號受抑將直接導致緊密連接蛋白（如Claudin-5）下降，并伴隨跨胞轉運增強（Caveolin-1上調、Mfsd2a下調），最終造成BBB “門戶洞開”（圖3）。
圖3?神經元–內皮互作模型中DKK2介導的BBB功能破壞
四、機制如何閉合？RXRα 把“缺氧應激”轉化為 DKK2 上調
缺血/缺氧并非隨機刺激。研究進一步追問：DKK2的上調是否受特定轉錄程序調控？
通過啟動子分析與 ChIP-seq 數據庫交叉驗證，研究鎖定了 RXRα 這一關鍵轉錄因子。在缺氧條件下，神經元中 RXRα 與 DKK2 表達呈現高度一致的時間動態。
藥理學和分子生物學證據進一步證實：
RXRα 激動劑可增強 Dkk2 轉錄，而 RXRα 抑制劑（Ro 41-5253）或 siRNA 敲低 RXRα，則可顯著阻斷缺氧誘導的 DKK2 上調。體內抑制 RXRα 同樣能夠降低神經元 DKK2 水平，改善 BBB 損傷并縮小梗死體積（圖4）。
至此，一條完整且自洽的機制鏈條得以閉合：
缺血/缺氧 → RXRα 轉錄重塑 → 神經元 DKK2 分泌 → Wnt 信號受抑 → BBB 失穩與損傷擴展
圖4?RXRα–DKK2 軸在卒中后的機制閉環
五、回到臨床：DKK2 在真實再灌注卒中中的意義
在前瞻性納入的 34 例接受血管內治療（endovascular thrombectomy, EVT）的缺血性卒中患者中，研究系統分析了血清 DKK2 的動態變化特征。結果顯示，72 h 時點的血清 DKK2 水平與梗死體積呈顯著正相關（r = 0.380, P = 0.004），且在發生出血性轉化的患者中明顯升高（圖5）。
值得注意的是，這一相關性并未出現在 24 h 影像學評估時點。作者對此提出了具有生物學合理性的解釋：24 h 的影像學指標主要反映早期缺血水腫和結構性損傷，而 72 h 的 DKK2 水平更可能對應不可逆神經元損傷的累積規模及其對神經血管單元的繼發放大效應。這也使 DKK2 成為一個“滯后但穩定”的損傷關聯信號。
更重要的是，這一發現為理解 DKK2 與既往臨床研究中 DKK1 表現差異 提供了關鍵線索。已有多項研究報道，在永久性缺血卒中或未再通患者中，DKK1 往往在急性期升高，隨后逐漸下降。然而，在本研究所納入的 EVT 成功再灌注患者隊列中，DKK1 水平在早期即呈下降趨勢，并未表現出穩定的損傷相關性。
這一差異并非矛盾，而是反映了病理背景的本質不同：EVT 顯著改變了缺血腦組織的結局軌跡，再灌注成功后，部分可逆損傷得以恢復，急性應激相關的 DKK1 信號隨之減弱；相比之下，DKK2 更可能來源于缺血損傷進程中的神經元，尤其是位于缺血半暗帶、尚未完全壞死但已進入應激狀態的神經元群體。其表達和釋放具有相對延后的時間特征，使其更容易在再灌注后的中后期被檢測到，并與最終組織結局建立穩定關聯。
這一結果與既往研究中以星形膠質細胞為主要來源的 DKK1 形成鮮明對照：在再灌注背景下，DKK1 更像是反映急性膠質應激的短暫信號，而 DKK2 則由缺血半暗帶內的神經元釋放，標記的是神經元損傷進程及其對神經血管單元的持續影響。
圖5?再灌注性缺血性卒中患者中血清 DKK2 的動態變化
六、這篇研究告訴了我們什么？
如果暫時放下具體分子名稱，這項工作真正展示的是一種值得借鑒的研究范式：從候選家族的系統篩查出發，通過體內雙向操控建立因果關系，再將“缺氧應激”這一宏觀概念逐步壓縮為可驗證的轉錄—分泌—結構閉環，最終回到真實的臨床再灌注場景中進行檢驗。
對于關注神經血管單元、卒中機制或轉化研究的研究者而言，這或許比記住“DKK2”本身更重要。
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文章通訊作者簡介：
馬寅仲，中國科學院深圳先進技術研究院副研究員、碩士生導師。長期從事腦血管疾病的創新藥物研發與轉化醫學研究，圍繞腦卒中后急性損傷向慢性進行性腦損害轉化的內在機制，逐步形成了以「病理機制解析 — 關鍵靶點確立 — 干預策略驗證」為核心的系統性研究框架。以第一或通訊作者在 European Heart Journal、Pharmacological Research 等國際高水平期刊發表論文二十余篇，相關成果系統涵蓋卒中動物模型構建、神經血管損傷機制解析、內皮脂質代謝與轉運異常，以及基于生物材料的創新溶栓策略研發。主持多項國家及省市科研項目，擁有多項發明專利。近年來在腦卒中發病機制及干預靶點研究方面持續取得具有原創性和轉化潛力的進展。
參考資料
Zhu Shi, Jinrui Li, Ziying Feng, Cheng Fang, Yueqing Wang, Linhui Qiu, Jingjing Liu, Feng Wang, Zhen-Ni Guo, Yi Yang, Kaibin Huang, Junlei Chang, Yinzhong Ma, Dickkopf-related protein 2 impairs neurovascular Wnt signalling and worsens stroke outcome, European Heart Journal, 2025;, ehaf959,?https://doi.org/10.1093/eurheartj/ehaf959
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