客戶文獻解讀 | 破譯致命密碼：首個SCA51神經退行性疾病模型及致病機理研究

2025年7月29日

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多聚谷氨酰胺（polyQ）疾病是一類由單基因突變引起的神經退行性疾病。長期以來，科學界已知的polyQ疾病共有九種，包括亨廷頓舞蹈癥（Huntington’s disease）以及多種脊髓小腦性共濟失調（spinocerebellar ataxia，SCA）亞型。直到2023年，第10種polyQ疾病——SCA51才被正式確認。

SCA51由THAP11基因中CAG三核苷酸重復序列異常擴增引起。正常人的CAG重復數為20-38次，而SCA51患者則超過45次。該疾病主要表現為：步態共濟失調和構音障礙，小腦明顯萎縮（MRI影像顯示），漸進性運動功能減退。作為新發現的疾病，SCA51的致病機制尚不明確，臨床治療選擇極其有限，因此迫切需要基礎研究突破。

近日，暨南大學粵港澳中樞神經再生研究院楊甦/李世華和湘雅醫院江泓團隊在臨床醫學國際期刊Journal of Clinical Investigation（IF=13.3）在線發表題為“Mutant THAP11 causes cerebellar neurodegeneration and triggers TREM2-mediated microglial activation in mice”的研究論文。研究人員利用AAV載體遞送系統結合基因編輯方法，成功構建了攜帶THAP11突變基因的轉基因小鼠模型。實驗結果顯示，該基因突變主要通過功能獲得性機制導致小鼠小腦區域的特異性神經元死亡。深入的機制探索發現，突變的THAP11蛋白能夠異常調節基因轉錄過程，進而激活TREM2相關的細胞信號傳導通路。這一過程促使小膠質細胞被過度激活，引發以神經炎癥為特征的病理反應，最終造成神經元的損傷和死亡。該研究闡明了TREM2介導的小膠質細胞活化在polyQ疾病中的關鍵作用，為相關疾病的治療提供了新的潛在靶點。

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一、研究亮點

首次建立SCA51動物模型體系

創建了AAV介導的過表達模型和基因敲入小鼠模型，成功復現人類SCA51的核心病理特征，為機制研究提供了可靠的實驗平臺。

揭示TREM2-小膠質細胞激活的全新致病通路

發現突變THAP11直接激活小膠質細胞上的TREM2受體，證實小膠質細胞激活是神經元變性的關鍵驅動因素，為治療干預提供了明確的分子靶點。

二、主要研究結果

1.THAP11在小腦特異性高表達

研究團隊首先系統分析了THAP11在小鼠和獼猴腦內的表達模式（圖1）。結果顯示：小腦區域THAP11表達量最高，與SCA51主要累及小腦的臨床表現高度吻合；THAP11在腦發育過程中呈現年齡依賴性的下降趨勢，但在成年小鼠和猴腦中仍可檢測到穩定表達。這一動態表達模式表明，THAP11不僅是早期神經發育的關鍵調控因子，其功能還可能延伸至成年神經系統的穩態維持。

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2.?獲得性功能增強是主要致病機制

為確定SCA51的致病機制，研究者分別檢測了THAP11功能喪失和獲得的影響：（1）功能喪失實驗：利用CRISPR/Cas9技術敲低內源性THAP11，結果顯示神經元存活率未受影響，證明功能喪失不是主要致病因素；（2）功能獲得實驗：利用AAV介導的基因遞送技術，在小鼠的小腦和紋狀體中過表達攜帶47個CAG重復的突變THAP11(THAP11-47Q)，觀察到顯著的蛋白聚集和小腦神經元變性，證實獲得性毒性功能是關鍵致病機制（圖2）。

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3.?突變蛋白引起嚴重運動功能障礙

研究團隊通過多項行為學測試評估了THAP11-47Q對小鼠運動功能的影響：（1）轉棒實驗：突變組小鼠停留時間顯著縮短；（2）平衡木測試：通過時間明顯延長，協調性下降；（3）握力測試：肌力明顯減弱；（4）步態分析：步長縮短，規律性指數降低。這些結果與人類SCA51患者的共濟失調癥狀高度一致。

4.?轉錄組學揭示小膠質細胞激活

通過RNA測序分析突變THAP11對基因表達的影響，共鑒定出284個差異表達基因，小膠質細胞激活標志基因（如TREM2、C1qA、C1qC、Cle7a）顯著上調，特別是TREM2及其下游靶基因表達增加。GO富集分析顯示上調通路主要涉及吞噬作用、ERK級聯反應和細胞殺傷功能等。

5.?敲除?TREM2可顯著緩解THAP11-47Q導致的神經毒性

染色質免疫共沉淀實驗結果顯示，突變THAP11-47Q通過增強其對TREM2啟動子的結合能力，特異性上調 TREM2的表達。敲除TREM2基因或使用小膠質細胞清除劑PLX5562可顯著緩解突變THAP11導致的神經毒性。這一結果提示，靶向TREM2或小膠質細胞活化通路有望成為治療SCA51的潛在策略（圖3）。

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三、總結與意義

本研究在SCA51致病機制研究方面取得了多項重要突破：

??首次明確SCA51主要由獲得性毒性功能引起，為治療策略制定提供了理論基礎。

??發現TREM2-小膠質細胞激活通路是關鍵致病環節，為藥物研發提供明確靶點。

??驗證了靶向小膠質細胞的治療有效性，為臨床轉化奠定了基礎。

??建立的動物模型為后續藥物篩選提供了重要工具。

該研究不僅加深了對罕見神經退行性疾病的認識，也為polyQ疾病家族的治療提供了新思路。特別是TREM2調控小膠質細胞激活的發現，可能對其它神經退行性疾病的研究產生重要啟示。

本研究用到的AAV病毒信息

血清型：AAV9

啟動子：CMV，U6

病毒滴度：1 x 10¹³GC/mL

給藥方式：腦立體定位注射

派真生物有幸為該研究提供了基因編輯、基因過表達質粒構建和AAV包裝服務。

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